La vulnerabilidad encontrada en el parásito de la malaria

La vulnerabilidad encontrada en el parásito de la malaria

29 de noviembre de 2013

Un equipo internacional de científicos ha identificado una enzima metabólica clave que los parásitos de la malaria común requieren para sobrevivir en cada etapa de la infección en los seres humanos. Los hallazgos plantean la posibilidad de un nuevo enfoque para combatir la malaria, una de las enfermedades más mortales del mundo. El estudio se publicó en la edición en línea de la revista Nature.

Estos son parásitos de la malaria (etiquetados con la proteína fluorescente) en las últimas etapas de desarrollo, superpuestos en un campo de glóbulos rojos. Los muchos núcleos de las células hijas de los parásitos están etiquetados en azul, y las membranas plasmáticas que rodean a las células hijas están etiquetadas en verde. El tratamiento con imidazopirazina interrumpe la formación de las membranas que rodean las células hijas. Foto de Marcus C.S. Lee, Doctor en Filosofía/Centro Médico de la Universidad de Columbia

"Tal vez el aspecto más emocionante de nuestros hallazgos es que esta enzima es necesaria en todas las etapas del ciclo de vida de los parásitos en los seres humanos", dijo el co-autor Marcus C.S. Lee, Doctor en Filosofía, científico investigador asociado en microbiología e inmunología en el CUMC. "Esto es importante porque la mayoría de los antimaláricos son eficaces para matar a los parásitos sólo cuando circulan por el torrente sanguíneo. Sin embargo, los parásitos pueden esconderse en el hígado durante años antes de resurgir y provocar una recaída de la enfermedad. Al identificar esta enzima, podemos ser capaces de desarrollar una nueva forma de matar los parásitos en su etapa de inactividad."

El otro co-primer autor es el Dr. Case W. McNamara, investigador del Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación de Novartis. Los líderes del estudio son la Dra. Elizabeth A. Winzeler, profesora de farmacología y descubrimiento de fármacos en la Universidad de California en San Diego, y el Dr. Thierry Diagana, jefe del Instituto Novartis de Enfermedades Tropicales en Singapur.

La enzima -fosfatidilinositol 4-quinasa (PI4K)- fue encontrada al examinar más de un millón de compuestos de fármacos contra Plasmodium falciparum, el parásito responsable de la forma más letal de la malaria. Utilizando esta prueba, los investigadores encontraron una clase de compuestos conocidos como imidazopirazinas, que son capaces de matar a varias especies de Plasmodium en cada etapa del ciclo de vida del parásito en su huésped vertebrado. Los investigadores identificaron el objetivo de las imidazopirazinas mediante la evolución de líneas celulares de parásitos que eran resistentes a los medicamentos y luego analizaron los genomas de los parásitos en busca de los cambios responsables de conferir resistencia. Esos cambios genéticos apuntaban al gen que codifica PI4K.

El equipo del CUMC, dirigido por el Dr. David Fidock, profesor de microbiología e inmunología y ciencias médicas (en medicina), utilizó nuevas herramientas genéticas para confirmar que el PI4K estaba siendo directamente atacado por las imidazopirazinas.

Entonces, usando imágenes celulares, el equipo del CUMC encontró que las imidazopirazinas interfieren con la función del PI4K en el parásito Golgi (el organelo que empaqueta las proteínas para su entrega a otros destinos celulares). "Pensamos que la interrupción de la función de PI4K en el Golgi impide que el parásito produzca nuevas membranas alrededor de sus células hijas, impidiendo así que el organismo se reproduzca", dijo el Dr. Lee.

Debido a que el PI4K también se encuentra en los seres humanos, dijo el Dr. Winzeler, el próximo desafío es desarrollar una droga que retenga la selectividad entre el parásito y las versiones humanas de la enzima. "Como ahora conocemos la identidad de esta proteína y esperamos resolver pronto su estructura, esta tarea debería ser mucho más fácil", dijo.

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